Il Medulloblastoma

Il medulloblastoma è una neoplasia della fossa cranica posteriore appartenente alla famiglia dei tumori cerebrali embrionali. Il medulloblastoma è il tumore cerebrale maligno più frequente nell'età pediatrica, con un picco d'incidenza anche negli adulti tra i 20 e i 40 anni. L'incidenza annua viene stimata in 0,5 su 100.000 bambini con meno di 15 anni con un picco d'incidenza nei bambini di età tra i 2 e i 7 anni.
Il medulloblastoma origina nel cervelletto a livello del verme e meno frequentemente interessa gli emisferi cerebellari. Abbastanza comune risulta l'infiltrazione del tronco encefalico e meno frequentemente dell'encefalo e del midollo spinale. Il tumore molto spesso è già metastatico all'esordio diffondendo ad altre parti del sistema nervoso centrale (SNC) attraverso il liquor. Più raramente, può dare metastasi sistemiche.

Patologia e Biologia

Il Medulloblastoma è caratterizzato istologicamente da cellule indifferenziate piccole, ipercromiche localmente positive per markers neuronali. Si suddivide nella forma principale di medulloblastoma classico, medulloblastoma nodulare/desmoplastico e la forma ad estesa nodularità che si associano, specialmente nei bambini inferiori a tre anni, ad una prognosi più favorevole. Esistono inoltre le varianti a grandi cellule ed anaplastica che, al contrario, sono particolarmente aggressive con prognosi sfavorevole.
L'alterazione cromosomica più comune nel medulloblastoma è la perdita del braccio corto del cromosoma 17 causata dalla duplicazione del braccio lungo del cromosoma 17 (isocromosoma 17q). Le alterazioni molecolari caratteristiche del medulloblastoma sono quelle che interessano le vie molecolari coinvolte nella morfogenesi del cervelletto, in particolare la via Sonic Hedgehog (coinvolta nel controllo della normale proliferazione dei granuli cerebellari) e quella di WNT (comprendente APC e beta-catenina). La forma a grandi cellule/anaplastica è caratterizzata molecolarmente da amplificazione dell'oncogene CMYC.

Diagnosi

I sintomi d'esordio del tumore includono la perdita di equilibrio, di coordinazione motoria, diplopia, disartria e i segni dell'idrocefalo, includenti cefalea, nausea, vomito, andatura instabile.
Lo scopo principale della stadiazione è determinare la localizzazione del tumore, la sua estensione, le sue dimensioni e l'eventuale disseminazione subaracnoidea.
La diagnosi spesso viene ipotizzata alla comparsa di tale sintomatologia tramite studio TC cranio diretto che mostra un idrocefalo. La RM cranio encefalo e rachide in toto con e senza mezzo di contrasto permette di confermare l'ipotesi diagnostica e di stabile l'estensione della malattia. Il midollo dovrebbe essere preferibilmente valutato prima dell'intervento chirurgico al fine di evitare possibili falsi positivi. Le sequenze in T1 danno un buon dettaglio anatomico, ma la differenza tra tessuto normale e patologico è precisata dalle immagini in T2 e da quelle in T1 dopo la somministrazione del mezzo di contrasto paramagnetico. Le immagini secondo le sequenze FLAIR (fluid attenuation inversion recovery) e T2 mostrano aree dove la barriera emato-encefalica è rotta e dove vi è infiltrazione neoplastica ed edema.
L'esame citologico del liquor al fine di definire le metastasi liquorali deve essere eseguito tramite puntura lombare ed è preferibile che questo venga fatto dopo due settimane dall'intervento chirurgico. Le metastasi extracerebrali e linfonodali sono estremamente rare. Non esiste una classificazione in stadi unificata per i tumori del SNC.

Prognosi

La prognosi per i bambini affetti da medulloblastoma è basata essenzialmente sull'estensione della malattia all'esordio (metastatici vs non metastatici), sull'età (<36 mesi), sul residuo post chirurgico (>1,5 cm2) e sulla variante istologica (a grandi cellule/anaplastico). Dopo una caratterizzazione molecolare della lesione tumorale è inoltre possibile suddividere i medulloblastomi a prognosi favorevole se presentano un immunofenotipo nucleare Beta-catenina-positivo e medulloblastomi a prognosi sfavorevole se presentano amplificazione del complesso cMYC/N-MYC.

Trattamento

I trattamenti multidisciplinari per i tumori del SNC hanno determinato in Europa un miglioramento della sopravvivenza a 5 anni dal 57% al 65% per i bambini trattati dal 1983 al 1994 con una riduzione del rischio di morte del 3% per anno.
La scelta terapeutica del medulloblastoma non è solo guidata dalla stadiazione iniziale (metastatico vs non-metastatico), dall'età del paziente (<36 vs >36 mesi) ma anche dalla variante istologica (le forme a prognosi favorevole rispetto ai medulloblastomi a grandi cellule/anaplastico). Il programma terapeutico comprende sempre la chirurgia che è lo strumento indispensabile per l'accertamento diagnostico. L'indicazione chirurgica deve tenere conto della presenza di idrocefalo ed il suo trattamento dovrebbe sempre precedere il gesto chirurgico sulla massa tumorale. L'idrocefalo può essere curato tramite sistemi derivativi o più recentemente tramite trattamento endoscopico. L'asportazione della lesione deve essere massimale, se tecnicamente possibile.
Il ruolo della radioterapia è quello di impedire le recidive locali e la disseminazione del tumore dopo il trattamento chirurgico. La radioterapia, per quanto ne siano da tempo noti gli effetti collaterali a lungo termine sul cervello nell'età dello sviluppo, rimarrà una modalità terapeutica efficace ed irrinunciabile, fino a quando trattamenti di tipo alternativo, complementari alla chirurgia, non avranno dimostrato la loro equivalente efficacia.
Il volume da irradiare corrisponde al letto tumorale stesso o al residuo tumorale assieme al nevrasse. L'irradiazione viene effettuata in frazioni giornaliere da 1,8 Gy, 5 giorni alla settimana. L'iperfrazionamento (più di una frazione al giorno con dose ridotta per singola frazione a 1-1,3 Gy ed intervallo di 6-8 ore) che è una tecnica non convenzionale attuata nel trattamento del medulloblastoma metastatico, ha lo scopo di aumentare la dose radiobiologica efficace riducendone gli effetti collaterali sui tessuti sani.
Gli studi clinici continuano a dimostrare che l'efficacia della chemioterapia nei tumori cerebrali è inferiore a quella ottenuta nei tumori solidi di altre sedi. I farmaci che passano più facilmente la barriera ematoencefalica sono liposolubili, si ionizzano poco e si legano poco alle proteine. La barriera non è comunque uniformemente intatta, ma esistono diversi gradi di discontinuità. I farmaci più utilizzati sono gli agenti alchilanti, la vincristina, i derivati del platino, le epipodofillotossine, il methotrexate ad alte dosi. La chemioterapia ad alte dosi seguita da trapianto di cellule staminali periferiche o midollo autologo è efficace nel trattamento post radiante dei medulloblastomi ad alto rischio e nei bambini al di sotto dei 36 mesi. Questo trattamento è gravato da un'elevata morbilità e da costi molto impegnativi: solo centri dedicati al trattamento dei pazienti oncologici pediatrici e che dispongano di attrezzature idonee all'effettuazione di questo trattamento e all'assistenza che ne segue possono aderire a protocolli terapeutici così complessi.

Follow-up

Attualmente, oltre il 80% dei bambini che si ammalano di medulloblastoma ha la possibilità di guarire e di diventare adulto. Tuttavia, il prezzo della guarigione è spesso elevato in termini di sequele tardive che si manifestano in deficit neuro-cognitivi, endocrino-metabolici e dell'accrescimento somatico. Gli aspetti di prevenzione, riabilitazione e correzione di tali deficit sono oggi parte integrante del piano terapeutico a cui questi bambini vengono sottoposti.